委託者應在試驗的所有階段實施系統以管理對於受試者(如安全性)和資料完整性(data integrity)的風險。雖然美國FDA要求委託者要進行監測，但對於如何進行並沒有具體的規定。美國FDA建議委託者使用基於風險的方式來制定與修改監測計畫。美國FDA於2023-04-11發布”基於風險的臨床試驗監測問答集”之指引1。該指引延伸自FDA於2013發布之指引2，並對以下方面提供建議:監測方式的規劃、監測計畫的內容、如何處理與溝通監測結果，以幫助委託者實施基於風險的檢測(RBM, risk-based monitoring)。以下對其內容進行重點彙整。
為了實施RBM，美國FDA建議以下程序:
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- 在計畫制定階段先辨識出關鍵資料與程序(對於受試者保護與資料完整性而言)。
- 進行風險分析，以決定相關風險是否可以透過試驗設計來緩解。
- 將剩餘的關鍵風險在監測計畫中說明如何進行辨識、追蹤與管理。
關於委託者的風險分析，美國FDA建議: (1)應在試驗的整個過程中持續進行。(2)目的是為了消除或緩解對於受試者保護與資料完整性的風險。(3)應評估風險的潛在原因、發現的可能性、後果的嚴重性(對於受試者保護與資料完整性而言)。(4)作為後續試驗計畫、監測計畫等相關計畫以及管理風險的基礎。(5)應進行文件化，包含使用的方法、所得的結論以及如何應用於管理相關風險。(6)當發現問題時應重新評估，並(若適用)改版監測/試驗計畫。(7)當發現新風險時，應考慮對於試驗器材以及委託者其他產品研發的影響。(8)亦應作為原始資料驗證(SDV)的程度的指引，並聚焦於關鍵資料與程序。
當委託者採用RBM時，美國FDA於查核時可以要求檢視委託者的初始風險分析以及後續更新文件。
- 監測方式的規劃
委託者應監測以下風險:(1)初始風險分析所發現的重大且可能發生的風險。(2)試驗過程中發現的額外風險。(3)可能性較低、但是對於受試者的權益、安全與福祉產生顯著影響的風險。(4)上述風險包含(若適用)盲性是否適當維持(包含可能無意間破壞盲性的偏離)。
在決定監測的時機、類型、頻率與程度時:
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- 應考慮試驗整體的風險以及特定site會有的風險，例如不同site的試驗設施的情況、不同研究者的經驗，以及委託者過去與其的經驗、使用的EDC、試驗的階段、所收集資料的數量、程度、複雜度與關鍵程度。
- 建議考量的額外因素包含是否有適當的人力(研究人員的教育訓練、經驗與資格、研究人員與監測者的流動率)、受試者參與的地點以及是否會有多個地點、在早期進行監測活動的好處。
- 監測計畫所決定的監測類型與強度，應適合於解決已知的風險，以及幫助發現未知的風險。
- (若適用)建議以中心化的方式實施統計或分析方法來進行監測。
- 監測計畫的內容
監測計畫中應說明:
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- 試驗設計，包含(若適用)盲性與隨機化程序。
- 確認有依照計畫書執行隨機化的程序。
- 風險分析時辨識出的風險相關資訊，以及監測的方式如何將其解決。
- 進行監測時的抽樣計畫以及其為何具有代表性，以及如何實施。
- 發現哪些類型的問題將會導致立即的通報。
- 發現重要問題時，應何時以及對誰進行通報、確認該問題是否也會出現在其他site的方法、確定試驗計畫是否存在系統性問題需要補救的方法。
- 基於監測的發現，何時以及如何調整監測活動。
監測計畫的設計，應考量試驗資料收集的地點以及監測的地點。
- 如何處理與溝通監測結果
在發現重大問題(significant issues)時，委託者應:
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- 文件化並與相關方溝通，例如委託者管理層與研究團隊、Site、IRB與其他相關方(如DMC與CRO)、監管當局。
- 進行根因分析，以及矯正與預防措施(CAPA)。CAPA例如加強研究人員教育訓練、暫停該site收案直到問題解決、修正計劃書或其他試驗文件、供應商合約等。
- 適時修改風險分析以及監測計畫。
監測的紀錄文件應包含監測日期、執行監測人員與參與人員、總結監測的資料或活動、不遵從(non-compliance)/潛在不遵從/數據異常與其他缺失等、描述採取的行動/即將採取的行動或建議。
參考文獻
- Center for Drug Evaluation and Research. A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations Questions and Answers. U.S. Food and Drug Administration. Published November 4, 2023. Accessed April 24, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/risk-based-approach-monitoring-clinical-investigations-questions-and-answers
- Center for Drug Evaluation and Research. Oversight of Clinical Investigations — A Risk-Based Approach to Monitoring. U.S. Food and Drug Administration. Published November 21, 2022. Accessed April 24, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oversight-clinical-investigations-risk-based-approach-monitoring