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FDA核准西門子ADVIA Centaur增強型肝纖維化檢測

全世界約有25%人群為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)所困擾1。NAFLD包含一系列的肝臟疾病，舉凡單純的肝臟脂肪浸潤到發展為非酒精性脂肪肝炎(NASH) 1。其中僅有約5%的NAFLD患者會發展為臨床顯著的肝臟疾病2，因此如何找出可能發展至肝硬化等肝臟相關事件的群體是有效NAFLD患者管理的關鍵。肝臟的纖維化(liver fibrosis)程度已經證實為決定NAFLD患者存活率的最主要因素1。近年來的研究嘗試運用體外檢測試劑，以非侵入性肝臟纖維化程度評估，不須經由肝臟組織切片，即可作為患者預後評估的參考3-5。

FDA在今年8月通過Siemens Healthcare Diagnostics Inc.研發的ADVIA Centaur Enhanced Liver Fibrosis (ELF)經由De Novo途徑的上市申請(DEN190056)。該器材的用途是從血液樣品中量測玻尿酸(HA)、第三型原膠原N’端胜肽(PIIINP)、和TIMP1，以得出ELF (Enhanced Liver Fibrosis)分數。該ELF分數則作為預後指標，和其他實驗室和臨床結果一起對於非酒精性脂肪肝炎NASH所導致的中後期纖維化(F3/4)病人，評估其發展為肝硬化和其他肝臟相關臨床事件的可能性。

在一項包含161位經組織切片確認為NASH患者的試驗(NCT02462967)中，ELF分數≥11.3的患者在52週內發生肝臟相關事件的機率顯著高於ELF分數<9.8的患者 (Hazard ratio = 4.81, 95% CI = 1.54-15.05, p <0.01)，但ELF分數介於9.8-11.2的患者則發生肝臟相關事件的機率則沒有顯著上升 (Hazard ratio = 1.46, 95% CI = 0.45-4.65, p = 0.08) 6。使用ELF分數≥9.8作為閥值預測肝臟相關事件的敏感度為87.9%，特異性為26.6%，而使用ELF分數≥11.3作為閥值的敏感度51.5% ，特異性72.7% 6。顯示出ELF分數確實和肝臟相關事件的發生有關連，但單獨作為評估標準的效能未盡理想。

另一項前瞻長期世代試驗則包含了3012位NAFLD患者(18歲以上)。 其中1452位患者，對於其發展至中後期纖維化(≥ Kleiner F3)的風險使用FIB-4分數(基於年齡、血小板數量、AST和ALT濃度計算所得，並已經證實和NAFLD患者死亡率有關7)以及ELF分數組成的兩階段機制進行分組：

  • 高風險組FIB-4 >3.25
  • 低風險組FIB-4 <1.30
  • 對於FIB-4在30-3.25之間的患者，則再進行ELF檢測:
    • 高風險組ELF ≥9.5
    • 低風險組ELF <9.5

之後高風險組則由專家進行評估以及檢查。主要指標為與常規檢查相比，及無效建議的比例，無效建議定義為由專家進一步檢查評估卻未發現中後期纖維化。試驗結果發現相較於常規檢查，使用FIB-4與ELF兩階段機制可以減少81%的無效建議 (OR: 0.193, 95% CI: 0.111-0.337, p<0.0001)。此外，使用FIB-4與ELF兩階段機制發現中後期纖維化與肝硬化的勝算比是常規檢查的5倍 (OR: 5.18, 95% CI: 2.97-9.04, p<0.0001)。顯示出ELF測試的確可以和其他結果一起評估NAFLD患者進展至肝硬化與中後期纖維化的的勝算比，並有效降低無效建議的比例。

FDA建立的新分類分級為Prognostic test for assessment of liver related disease progression (21 CFR 862.1622)，用於從人類檢體量測一或多個分析物，以作為評估肝臟相關疾病進程的輔助。該類器材不能用於疾病的診斷、監測治療產品的效果、評估肝癌進程或評估病毒性肝炎患者的疾病進程，亦不能用於偵測病毒、病毒抗原或病毒抗體。 

參考資料

  1. Kabarra, P. Golabi, Z. M. Younossi, Endocr Connect, in press, doi:10.1530/EC-21-0048.
  2. Srivastava, R. Gailer, S. Tanwar, P. Trembling, J. Parkes, A. Rodger, D. Suri, D. Thorburn, K. Sennett, S. Morgan, E. A. Tsochatzis, W. Rosenberg, Prospective evaluation of a primary care referral pathway for patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 71, 371–378 (2019).
  3. Lichtinghagen, D. Pietsch, H. Bantel, M. P. Manns, K. Brand, M. J. Bahr, The Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score: Normal values, influence factors and proposed cut-off values. J Hepatol. 59, 236–242 (2013).
  4. Vali, J. Lee, J. Boursier, R. Spijker, J. Löffler, J. Verheij, M. J. Brosnan, Z. Böcskei, Q. M. Anstee, P. M. Bossuyt, M. H. Zafarmand, M. Pavlides, C. Levick, K. Duffin, C. Hyde, T. Bauer, P. Bedossa, D. Leeming, A. Daly, R. Hanf, P. Ortiz, M. Oresic, D. Schuppan, G. Hanauer, Y. Chen, E. Shumbayawonda, P. N. Bjerring, K. Zwinderman, Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis. Journal of Hepatology. 73, 252–262 (2020).
  5. N. Guha, J. Parkes, P. Roderick, D. Chattopadhyay, R. Cross, S. Harris, P. Kaye, A. D. Burt, S. D. Ryder, G. P. Aithal, C. P. Day, W. M. Rosenberg, Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology. 47, 455–460 (2008).
  6. S. Are, R. Vuppalanchi, E. Vilar-Gomez, N. Chalasani, Enhanced Liver Fibrosis Score Can Be Used to Predict Liver-Related Events in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Compensated Cirrhosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 19, 1292–1293.e3 (2021).
  7. Lee, Y. Vali, J. Boursier, R. Spijker, Q. M. Anstee, P. M. Bossuyt, M. H. Zafarmand, Prognostic accuracy of FIB-4, NAFLD fibrosis score and APRI for NAFLD-related events: A systematic review. Liver Int. 41, 261–270 (2021).