子宮頸癌為全球女性中第四大常見的癌症，依據WHO報導，在2022年約有66萬名女性被診斷罹患子宮頸癌，且約有35萬名女性因子宮頸癌死亡。子宮頸癌的主要原因為感染高風險類型的人類乳突病毒(human papillomaviruses, HPV)。
目前子宮頸癌篩檢的黃金標準為傳統細胞學（如子宮頸抹片(Pap smear)），但可能出現細胞堆疊或樣本厚度不均等問題而導致判讀困難。為了改善傳統抹片的問題，薄層抹片(ThinPrep Pap Test slides)利用液基細胞學(Liquid‐based cytology)，收集細胞檢體至固定液保存，提高了疾病檢出率。
美國Hologic Inc.進一步開發由數位子宮頸細胞學切片影像系統結合人工智慧(Artificial Intelligence, AI)演算法的數位診斷系統，此為處方用體外診斷設備，可以自動化製作數位切片、查看並管理，能協助檢視薄層抹片及傳統子宮頸抹片的數位影像。AI軟體利用機器學習技術，提供影像中具有臨床意義的區域之有無、位置或特徵的資訊，協助進行細胞學診斷。此系統於今年1月獲得美國FDA的De Novo核准1。
目前可能發生的健康風險與改善措施如下：
| 健康風險 | 改善措施 |
| 由於設備錯誤而在數位圖庫呈現異常細胞，導致偽陰性和偽陽性結果 | •特定設計驗證和確認，包括特定研究和風險緩解分析
•特定標籤資訊，包括限制、設備描述、方法和指南，以及性能資訊 |
| 由於對數位影像的錯誤解釋或使用者操作設備不當，導致偽陰性和偽陽性結果 | •特定設計驗證和確認，包括特定研究和風險緩解分析
•特定標籤資訊，包括限制、設備描述、方法和指南，以及性能資訊 |
數位子宮頸細胞學切片影像系統與人工智慧演算法須遵守以下特殊控制：
- 根據21 CFR 809.10(b)要求，標籤必須包括以下內容：
i預期用途必須包括標本類型（例如薄層抹片或傳統子宮頸抹片）、設備輸入資訊（例如薄層抹片玻璃切片）和輸出資訊（例如細胞學玻璃切片或細胞視野的全切片影像[Whole slide image]）、AI 算法輸出資訊（設備向使用者提供的資訊格式，例如在全切片影像上找到的感興趣對象 [objects of interest, OOI)]，以圖庫形式呈現供使用者檢查），以及預期使用者。
ii.預期患者群體的詳細描述；
iii.詳細的使用說明，包括設備的預期影像檢閱和判讀指南，以及如何解決與設備相關的問題（例如網絡安全或設備故障問題）；
iv.設備的詳細描述，包括以下內容：
(A)必需的輸入/輸出設備（例如掃描儀、影像儀、管理伺服器、檢閱工作站、查看軟體、軟體演算法）；
(B)必需的基礎設施、平台和/或軟體應用服務及配置（例如儲存、網絡架構、雲端服務等）；
(C)相容的掃描硬體和掃描指南；
(D)與輸入/輸出設備的相互作用及必要的第三方軟體；
(E)建議為預期使用者進行安全使用設備的訓練。
v.詳細總結性能測試按照章節(2)(i)、(2)(ii)、(2)(iv)、(2)(v)(a)，包括測試方法、資料集特徵、結果，以及針對相關干擾因子分層之病例分佈的子分析摘要，即細胞和細胞群在細胞學樣本中的3D特徵、患者人口統計、病史、使用者經驗、機構和掃描設備等（如適用）；
vi.由章節(2)(v)(b)中的性能測試確定預期使用者的篩檢時間數據，以提供有關每日切片篩檢工作負荷限制；
vii.限制性聲明，包括以下內容：
(A)描述設備可能失效或無法達到預期性能水平的情況（例如，影像品質不佳或特定亞群體），包括在設備開發期間用於訓練、測試和調整演算法的資料集而產生的任何限制；
(B)在做出診斷之前，使用者應檢閱整個圖庫（即具有臨床意義的 OOIs 等）；
(C)使用者應將設備與標準照顧、患者歷史和其他風險因素的評估，以及專業篩檢和管理指南結合使用，以指導患者護理；
(D)使用者應採取適當的程序和保障措施（例如每日品質控制措施、延期至玻片檢查、網絡安全等），包括在設備用於遠程影像檢查時，以確保使用該設備獲得的影像解釋的有效性。
2.設計驗證及確認必須包含：
i.設備中每個部件的詳細描述和技術性能評估，包括以下內容（如適用）：
(A)切片提供器；
(B)光源；
(C)影像光學；
(D)Z-焦平面獲取，包括確保捕捉細胞材料完整深度的方法詳細描述（例如 Z-平面合併、Z-堆疊）；
(E)機械性掃描動態；
(F)數位影像感應器；
(G)影像處理軟體；
(H)影像合成技術；
(I)影像文件格式；
(J)影像檢閱操作軟體；
(K)電腦環境；
(L)顯示系統。
ii.系統層級的詳細技術性能評估，包括以下內容（如適用）：
(A)Z-深度的覆蓋範圍，以代表細胞和細胞群在細胞學樣本中的3D特
徵；
(B)顏色再現性；
(C)空間解析度；
(D)聚焦準確度；
(E)全切片細胞視野或標本材料的覆蓋範圍；
(F)拼接錯誤；
G迴轉時間。
iii.設備軟體的詳細描述，包括其演算法及其開發內容，包括用於訓練、調整或測試軟體演算法的資料集描述。這些詳細描述必須包括：
(A)研究計畫書（例如 OOI 再現性研究、影像再現性研究、細胞計數驗
證研究等）及評估設備輸出的結果（例如影像疊加、影像熱圖、影
像位置、細胞總數等）；
(B)訓練資料集，包括在預期用途下可能遇到的條件（例如固定類型和時間、細胞學切片處理器、挑戰性診斷案例、多機構、患者人口統計等）；
(C)在獨立驗證資料集中，顯示設備在掃描細胞學影像上檢測 OOI 的準確性，這些資料集必須包括與設備臨床預期用途相關的子集；
(D)系統層級架構圖，內含矩陣以描繪設備及其支持系統的通訊端點、通訊協定和安全保護，包括任何包含在通訊路徑中的產品或服務。
iv.詳細文檔顯示使用代表整個具有挑戰性的病例範圍的樣本來展示分析設備性能的研究結果，這些結果必須經 FDA 確定為可接受。對於每個分析研究，必須記錄相關細節（例如切片和影像的來源、判讀者/註解者資格、註解方法、研究機構位置、挑戰性的診斷等）。分析研究必須包括：
(A)測試設備輸出（例如 OOI 再現性研究、細胞計數驗證研究等）；
(B)精確性和再現性研究，展示設備在使用多個輸入設備（例如數位細胞學掃描儀）時的性能，評估影像、操作人員、掃描器內部、掃描器之間和機構之間的總變異性，使用一組全面的代表性臨床樣本，具有定義的、臨床相關的特徵和挑戰性特徵。精確性和再現性必須通過重複間的一致性來評估。
v.數據證明達到 FDA 可接受的臨床驗證標準，通過使用臨床樣本進行研究，證明在設備軟體演算法的協助下，對子宮頸細胞學切片數位影像的篩檢和診斷的效果不劣於 FDA 認為適當的比較方法（例如光學顯微鏡）。對於每個臨床研究，必須記錄相關細節（例如切片和影像的來源、判讀者/註解者資格、註解方法、研究機構位置（現場/遠程）、挑戰性的診斷等）。研究必須包括：
(A)一項研究展示預期使用者在有無 AI 演算法的情況下的性能 [即無協助（手動顯微鏡讀取）和設備協助下的掃描數位影像的子宮頸細胞學切片判讀]。研究資料集必須包含足夠數量的每個診斷類別之細胞學切片，並由具有代表性的處理設備處理，以便能夠適當地描述這些個別子集的性能評估和信賴區間。性能評估必須基於適當的診斷準確性測量（例如敏感性、特異性、預測值、診斷似然比等）；
(B)從臨床研究中獲得的預期使用者篩檢時間數據，以描述和設置預期使用者的每日最大工作負荷篩檢限制。研究資料集必須包含來自相關群體的足夠病例，這些群體代表了根據設備預期用途可能遇到的患者範圍（例如由臨床相關的干擾因子定義的子集、挑戰性的診斷、具有潛在活體組織檢查外觀交互作用的子集、共病以及影像掃描特徵的子集等）。判讀者必須在臨床培訓、證書、經驗年限等方面與預期使用者人群相符。
vi.人因研究數據，以評估設備的可用性和使用者體驗，並包括代表性使用者。
美國FDA認定Genius數位診斷系統及Genius子宮頸AI演算法與之後等效類似產品均屬Class II的醫療器材，且根據聯邦法21 CFR 864.3900，定義通用名稱為數位子宮頸細胞學切片影像系統與人工智慧演算法(Digital cervical cytology slide imaging system with artificial intelligence algorithm)，Product code為QYV。
參考文獻
- DEN210035：https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf21/DEN210035.pdf